Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Широкое внедрение в медицинскую практику новейших методов лечения пациентов, которые сопряжены с массивным введением гепарина, способствовали распространению такого синдрома, как гепарининдуцированной тромбоцитопении – ГИТ. Основным симптомом этого состояния являются тромбозы, вопреки логическому пониманию классической тромбоцитопении, которая сопряжена с развитием кровоточивости и геморрагий.

Причины и механизмы

Гепарининдуцированная тромбоцитопения представляет собой преимущественно иммунологически спровоцированное состояние или осложнение, которое связано с применением гепаринов, причем как низкомолекулярных, так и нефракционированных.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения бывает 2 видов. Такое разделение связано с механизмом развития, скоростью снижения тромбоцитов в крови и принципов терапии. Первый тип менее опасен, тогда как второй несет непосредственную угрозу жизни пациента.   

1. Гепариндуцированная тромбоцитопения 1 типа – имеет неиммунный механизм формирования. Связан с активацией тромбоцитов через рецепторы, в результате чего возникает агрегация и количество снижается на 10-30%. Это осложнение гепаринотерапии наблюдается у 10-30% пациентов.
2. ГИТ 2 типа – иммуноопосредованная тромбоцитопения, которая связана с выработкой иммуноглобулинов G, что взаимодействуют с комплексом гепарин–тромбоцитарный фактор 4. В последующем комплекс привлекает тромбоциты и моноциты, формирую таким образом макромолекулярную структуру. Это образование активизирует агрегацию тромбоцитов, способствует высвобождению серотонина, гистамина и других прокоагулянтных факторов.

Симптомы

Гепарининдуцированная тромбоцитопения 1 типа может не иметь никаких клинических проявлений. Контроль уровня тромбоцитов дает возможность вовремя увидеть снижение плоских кровяных телец в крови на 10-30%, но редко их значение бывает менее 100*10⁹/л.

При гепариндуцированной тромбоцитопении 2 типа симптомы более выражены. Основной симптом – развития парадоксальных тромбозов на фоне приема гепаринов. Характерными признаками ГИТ 2 типа также являются следующие:

• развивается, как правило, на 5 сутки от начала приема гепаринов;
• страдают в 1,7 раз чаще женщины;
• возраст старше 60 лет;
• тромбоциты снижаются менее 100*10⁹/л, или на более чем 50% от исходного;
• возникают как артериальные, так и венозные тромбозы;
• в пять раз чаще развивается у пациентов, получающих нефракционированные гепарины, нежели низкомолекулярные.

В настоящее время описаны различные формы ГИТ-антител. Бывает так, что происходит развитие симптомов ГИТ задолго после прекращения влияния гепарина – синдром спонтанной ГИТ.

Описана фондапаринукс-ассоциированная ГИТ – связана с воздействием препарата Фондапаринукс, или Арикстра.

Диагностика

Критериями для постановки диагноза гипарининдуцированная тромбоцитопения являются:

• снижение уровня тромбоцитов в динамике;
• венозные или артериальные тромбозы;
• выявление антитромбоцитарных иммуноглобулинов G.

«Золотой стандарт» диагностики ГИТ является тест на высвобождение серотонина, при котором отмытые донорские тромбоциты, нагруженные серотонином, помещают в пробирки с сывороткой или плазмой пациента с низкой и высокой концентрацией гепарина. Существуют и другие тесты диагностики гепарининдуцированной тромбоцитопении:

• агрегация тромбоцитов, индуцированная гепарином;
• иммунологический тест на определение антител к гепарину ИФА;
• PIFA антитела к комплексу гепарин-тромбоцитарный фактор 4;
• метод проточной цитометрии – поиск косвенных признаков агрегации тромбоцитов – Р-селектин и аннексин.

При подозрении на развитие гепарининдуцированной тромбоцитопении врач должен прекратить использование гепарина, назначить любой доступный тест на выявление антител к тромбоцитам, УЗИ сосудов для выявления тромбоза, ЭКГ и тропониновый тесты.

Для выявления гепарин индуцированной тромбоцитопении необходимо провести дифференциальную диагностику с другими состояниями, сопоставить все симптомы. Это поможет сделать шкала клинической и биологической оценки с целью постановки диагноза ГИТ – шкала 4Т, которая представлена ниже.

Шкала, баллы	2	1	0
Тромбоцитопения (% или уровень снижения уровня тромбоцитов)	> 50 % или на 20–100 тыс./мкл	30–50 % или на 10–19 тыс./мкл	< 30% или на < 10 тыс./мкл
Временной интервал («Тайминг») между снижением уровня тромбоцитов и днем первого введения гепарина (Д0)	Явное снижение между Д5 и Д10Снижение в Д1 (если ранее гепарин вводили в течение 30 предыдущих дней)	Предполагаемое снижение между Д5 и Д10Снижение в Д1 (если гепарин вводили ранее между Д31 и Д100)Снижение позже Д10	Снижение ранее Д4 (без применения гепарина в течение 100 предыдущих дней)
Тромбоз и другие симптомы	Подтвержденный тромбозНекроз кожи в месте инъекцииСистемная реакция после внутривенного введения гепарина*Геморрагический некроз надпочечников	Предполагаемый тромбозПрогрессирование или рецидив тромбозаЭритемы в месте инъекции	Нет
Другие причины Тромбоцитопении	Нет другой причины снижения числа тромбоцитов	Возможна другая причина тромбоцитопении	Имеется другая причина тромбоцитопении

Оценка по шкале 4Т:

• число баллов 6–8 — высокая вероятность ГИТ II типа;
• 4–5 баллов — средняя вероятность;
• 0–3 балла — низкая вероятность.

Лечение

Первым необходимым пунктом в лечении гепарининдуцированной тромбоцитопении является отмена гепаринов. Обязательно назначить негепариновую антикоагулянтную терапию, которая может быть продлена до 3 месяцев.

Прием антикоагулянтов, дозировка зависит от исходного состояния пациента, локализацию тромбоза – артерия или вена – и исходного состояния пациента.

Препаратами выбора часто становятся пероральные коагулянты нового поколения – Апиксабан, Дабигатран, Ривароксабан. 

Следует учитывать, что ключевым механизмом в развитии ГИТ является повышенная выработка тромбина, поэтому стоит включать в терапию гепарининдуцированной тромбоцитопении препараты-ингибиторы тромбина:

1. Аргатрабан – восстановление количества тромбоцитов происходит спустя 6-7 дней от начала внутривенного введения.
2. Лепирудин – необратимо действующий ингибитор тромбина, необходим мониторинг АЧТВ каждые 4 часа. Возможны анафилактические реакции на внутривенное введение препарата.
3. Бивалирудин – низкая иммуногенность, большая безопасность.

Довольно эффективны для лечения гепарининдуцированной тромбоцитопении и связанных с ней тромбозов средства с анти-Ⅹa активностью:

1. Данапароид – ингибитор Ⅹa-фактор в присутствии антитромбина. Этот препарат подавляет способность специфической активации тромбоцитов, индуцированной антителами ГИТ.
2. Фондапаринукс – ингибитор Ⅹa фактора, сходен по структуре с гепаринами, но не обладает перекрестной активностью с антителами ГИТ.
3. Прямые ингибиторы Ⅹa фактора, или новые оральные антикоагулянтами также не обладают перекрестной активностью по отношению к антителам ГИТ. Это препараты – Ривароксабан, Дабигатран, Апиксабан.

Назначение Варфарина имеет смысл и безопасно при увеличении количества тромбоцитов выше 150*10⁹/л. В противном случае может развиться гангрена конечности из-за резкого снижения протеина С и S.